Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются в клинической практике и относятся к числу наиболее эффективных симптоматических и патогенетических лекарственных средств для купирования боли, воспалительных процессов различного генеза и лихорадки. Благодаря приемлемой токсичности многие из них (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, ацетилсалициловая кислота) в низких дозах разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных средств. Приводим данные последних исследований о связи селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ и кардиоваскулярного риска. 

Основными потребителями НПВП являются больные пожилого и старческого возраста, что обусловлено широкой распространенностью среди людей преклонных лет хронических воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата. При этом именно у этой категории больных, как правило, наблюдается масса сопутствующих заболеваний, в частности, кардиологического и гастроэнтерологического генеза. Поэтому проведение терапии НПВП требует от врача не только знаний о механизме действия этих средств, но и о возможных нежелательных явлениях, включая кардиоваскулярные факторы риска и пути их коррекции.

Противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных препаратов основано на ингибировании активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В организме человека существуют две изоформы этого фермента. ЦОГ-1 стимулирует продукцию факторов защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, регулирует выделительную функцию почек, агрегационную способность тромбоцитов. Изофермент  ЦОГ-2 стимулирует выработку простагландинов и лейкотриенов, которые являются факторами, стимулирующими воспалительные и аллергические реакции. Противовоспалительный эффект НПВП связан с непосредственным угнетением ЦОГ-2. Таким образом, блокируется синтез простагландинов и уменьшаются проявления воспаления: боль, отек, гиперемия, повышение температуры, нарушение функции.

Современные нестероидные противовоспалительные препараты эффективно выполняют главную задачу — оказывают противовоспалительный эффект. При одинаковой эффективности НПВП следующим критерием выбора препарата становится его безо­пасность для пациента. Именно этим отличаются молекулы, синтезированные за последние 30 лет. В отличие от традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов, которые одинаково угнетают как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 и могут вызывать желудочно-кишечные кровотечения, нарушения функции почек, отеки, ухудшать течение артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, нарушать активность свертывающей системы крови, современные селективные НПВП имеют меньшее количество таких осложнений. С другой стороны, крупномасштабные исследования, такие как VIGOR, CLASS, привели к запрету использования некоторых современных препаратов или ограничению их применения по возрасту, длительности терапии, сопутствующим заболеваниям в связи с увеличивающимся риском тромбоэмболических осложнений.

Проблема кардиобезопасности НПВП. Международные исследования

По современным представлениям, положительные терапевтические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение желудочно-кишечного тракта, почек, нарушение агрегации тромбоцитов и др.) – с подавлением активности ЦОГ-1. Существующие в настоящее время НПВП обладают различной тропностью к двум видам ЦОГ. Исходя из селективности к ЦОГ–1 и ЦОГ–2, НПВС разделяют на следующие группы:

— селективные ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в низких дозах);

— неселективные ингибиторы ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (индометацин, ибупрофен, диклофенак и др.);

— преимущественные ингибиторы ЦОГ–2 (мелоксикам, нимесулид, этодолак);

— селективные ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб и др.).

В последнее время основное внимание привлечено к проблемам кардиобезопасности НПВП. Материалы экспериментальных и эпидемиологических исследований свидетельствуют об участии ЦОГ–2 в онкогенезе и реализации воспалительного компонента патогенеза болезни Альцгеймера. Поэтому еще в начале 2000 года было инициировано несколько длительных контролируемых испытаний с целью оценки эффективности ингибиторов ЦОГ–2 для профилактики рецидивов опухолей толстого кишечника и прогрессирования болезни Альцгеймера. Кроме того, была завершена серия широкомасштабных контролируемых исследований эффективности и безопасности ингибиторов ЦОГ–2 при ревматоидном артрите (РА) и остеоартрозе.

Однако в конце сентября 2004 г. фармацевтическая компания Merck and Co. добровольно приостановила выпуск препарата рофекоксиб. Формальным основанием для этого были промежуточные результаты исследования APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx). Целью этого исследования была оценка профилактического эффекта рофекоксиба в отношении рецидивов аденоматозного полипоза толстого кишечника. Анализ 3–летних результатов показал, что в группе, получавшей рофекоксиб, наблюдалось достоверное увеличение частоты несмертельных кардиоваскулярных осложнений – 45 эпизодов (6 на 400 пациентов год), в то время как в группе плацебо 25 эпизодов (3 на 400 пациентов год).

Частота смертельных исходов у пациентов, получавших рофекоксиб и плацебо, была одинаковой. В группе рофекоксиба умерло 5 пациентов, один от инфаркта миокарда (ИМ), у 4 констатирована внезапная смерть (нарушения ритма), 1 смертельный исход не был связан с исследованием. В группе плацебо также было 5 смертельных исходов: 3 – от ИМ, 1 – внезапная смерть и 1 – не связанная с исследованием. Хотя смертельных исходов от инсульта зарегистрировано не было, частота динамических нарушений мозгового кровообращения, у пациентов, принимавших рофекоксиб, была в два раза выше, чем у принимавших плацебо. Особое удивление вызвал тот факт, что нарастание кардиоваскулярных осложнений начало выявляться только через 18 месяцев от начала исследования.
Вскоре по тем же причинам было прекращено исследование AРC (Adenоma Prevention with Celecoxib), аналогичное исследованию APPROVe, в котором было выявлено зависимое от дозы увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб (в 2,5 раза – 400 мг/сут. и в 3,4 раза – 800 мг/сут.), по сравнению с плацебо. Наконец, анализ результатов клинических испытаний новых коксибов – вальдекоксиба и люмиракоксиба – также выявил умеренное нарастание риска кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения этими препаратами.

Эти данные привлекли огромное внимание медицинской общественности к кардиоваскулярной безопасности не только коксибов, но и всего класса НПВП. Рофекоксиб, хотя и был зарегистрирован, но фактически никогда не применялся в России, но другие ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, мелоксикам и нимесулид) принимают многие пациенты в нашей стране. Следует особо подчеркнуть, что потенциальные кардиоваскулярные эффекты коксибов привлекли к себе пристальное внимание фактически с момента разработки этих препаратов, что нашло свое отражение в большом числе экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований. Исходя из теоретических предпосылок, сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ–2 как бы противоположны действию низких доз ацетилсалициловой кислоты, а именно – снижение ЦОГ–2 зависимого синтеза простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия, в отсутствии влияния на ЦОГ–1 зависимый синтез тромбоксана (TXA2) тромбоцитами. Это, как полагают ученые, может приводить к нарушению баланса между синтезом РGI2 и TXA2 в сторону последнего, что потенциально создает угрозу в отношении развития тромботических осложнений.

Первые тревожные «сигналы» о возможности увеличения частоты тромбозов у пациентов с РА на фоне лечения рофекоксибом появились в процессе исследования VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), результаты которого были опубликованы в 2000 году.  Согласно протоколу исследования доза рофекоксиба была в два раза выше рекомендуемой (50 мг/сут.) и не допускался прием низких доз ацетилсалициловой кислоты. При этом в отличие от результатов исследования APPROVe определенная тенденция к «накоплению» кардиоваскулярных осложнений в группе пациентов, получавших рофекоксиб, начала выявляться уже через месяц от начала испытания. Однако в проходившем параллельно исследовании CLASS (Celecoxib Long–term Arthritis Safety Study) увеличения частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимавших целекоксиб, выявлено не было. В этом исследовании доза целекоксиба также была в два раза выше рекомендуемой (800 мг/сут.), но допускался (при наличии соответствующих показаний) прием низких доз ацетилсалициловой кислоты, а в качестве «компараторов» использовались не напроксен, а диклофенак и ибупрофен.
Вскоре после публикации результатов исследования VIGOR и CLASS группа известных американских кардиологов из Кливленда, проведя собственный мета–анализ результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба, высказали предположение, что кардиоваскулярные осложнения – «класс–специфический» побочный эффект ингибиторов ЦОГ–2. Однако результаты этого мета–анализа были подвергнуты серьезной критике,  поскольку не учитывался высокий базальный кардиоваскулярный риск, характерный для пациентов с РА. Последующие мета-анализы материалов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба не выявили нарастания риска тромбозов у пациентов, принимающих эти препараты, по сравнению с Н–НПВП.

Однако эти испытания не были продолжительными и не ставили своей задачей оценку кардиоваскулярных осложнений, поэтому не позволяли исключить возможность увеличения риска кардиоваскулярных осложнений, особенно у пациентов пожилого возрастав, с сопутствующими заболеваниями сердечнососудистой системы, воспалительными ревматическими болезнями. Принципиально важным итогом исследований и дискуссий была рекомендация о том, что пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, которым планируется лечение НПВП (независимо от их ЦОГ–селективности), следует рекомендовать профилактическое назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты, а в инструкцию для применения рофекоксиба были включены соответствующие дополнения.

На основании мета–анализов результатов клинических испытаний рофекоксиба было высказано предположение, что увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений в исследовании VIGOR имеет не абсолютный, а относительный характер, то есть связано не с «тромбогенной» активностью рофекоксиба, а с «аспириноподобным» действием напроксена. В серии исследований («случай–контроль») к выводу о «кардиопротективном» действии напроксена (по сравнению с другими НПВП) пришли и другие авторы. Кроме того, по данным экспериментальных и клинических исследований, напроксен в большей степени подавляет синтез ТхА2 и аггрегацию тромбоцитов, чем другие НПВП, и приближается в этом отношении к ацетилсалициловой кислоте.
Вместе с тем материалы следующего независимого мета–анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и эпидемиологических исследований, которые были опубликованы уже после прекращения выпуска рофекоксиба, свидетельствовали о том, что прием этого препарата (по крайней мере, в высоких дозах) ассоциируется с абсолютным увеличением частоты кардиоваскулярных осложнений. Эти данные не были подтверждены многими другими авторами, к тому же был выявлен целый ряд погрешностей в мета–анализе, при учете которых нарастание риска кардиоваскулярных осложнений на фоне рофекоксиба (по сравнению с Н–НПВП и плацебо) становилось недостоверным.
Ситуация стала еще более противоречивой, когда в декабре 2004 г. было преждевременно прекращено исследования ADAPT (Alzheimer Disease Anti–inflammatory Prevention Trial), целью которого было сравнение профилактического эффекта целекоксиба, напроксена (и плацебо) у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Основанием для этого было увеличение частоты кардиоваскулярных побочных эффектов у пациентов, получавших напроксен, в то время как частота этих осложнений в группе, получавшей целекоксиб, не отличалась от плацебо. Более того, многие авторы обнаружили четкую тенденцию к умеренному снижению частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб, как по сравнению с пациентами, получавшими рофекоксиб, так и не получавшими НПВП.
Материалы, касающиеся оценки кардиоваскулярных эффектов других ингибиторов ЦОГ–2 (мелоксикам, вальдекоксиб и др.), немногочисленны. Например, имеются данные, что на фоне лечения мелоксикамом риск цереброваскулярных и кардиоваскулярных осложнений несколько ниже, чем на фоне приема целекоксиба и рофекоксиба. Увеличения частоты тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших мелоксикам (по сравнению с Н–НПВП), не отмечено. Более того, имеются данные о «кардиопротективном» эффекте мелоксикама у пациентов с острым коронарным синдромом. В это проспективное рандомизированное слепое контролируемое исследование (NUT–2) было включено 120 пациентов с острым коронарным синдромом (без сегмента ST), половина из которых на фоне стандартной терапии (ацетилсалициловая кислота и гепарин) получала мелоксикам (сначала внутривенно, а затем перрорально), а половина плацебо. У пациентов, получавших мелоксикам, наблюдалось существенное снижение частоты рецидивов стенокардии, ИМ и летальных исходов, а также потребности в реваскуляризации в течение 30 и 90 дней после сосудистой катастрофы.
В 2004 году было завершено самое крупное и длительное из проводившихся ранее контролируемых испытаний НПВП – TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial). В нем сравнивалась гастроэнтерологическая и кардиоваскулярная безопасность нового «суперселективного» ингибитора ЦОГ–2 – люмиракоксиба (доза 400 мг/сут. в два раза выше рекомендуемой), напроксена (1000 мг/сут.) и ибупрофена (2400 мг/сут.) у пациентов с остеоартрозом. Достоверных различий по частоте кардиоваскулярных осложнений в сравниваемых группах больных получено не было, хотя наблюдалась некоторая тенденция к большему абсолютному числу этих осложнений (несмертельных) у больных, получавших люмиракоксиб, чем напроксен.

Значение кардиоваскулярных факторов риска хорошо демонстрирует мета–анализ White W. и сотр. В этой работе проводился анализ относительного риска сердечно–сосудистых осложнений НПВП, по данным рандомизированного контролируемого испытания (РКИ), в которых безопасность целекоксиба сравнивалась с традиционными НПВП (суммарно 19 773 и 13 990 больных соответственно). Всего частота потенциально опасных или летальных осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы составила 0,96 и 1,12 пациенто–лет. У больных без артериальной гипертензии (АГ) осложнения отмечены с частотой 0,75 и 0,84, а при наличии АГ вдвое чаще – 1,56 и 1,78, при отсутствии кардиоваскулярных факторов риска – 0,53 и 0,7, при наличии 1 фактора риска 1,27 и 3,1, 2–х и более факторов – 2,54 и 2,9 пациенто–лет соответственно.
Весьма показательны результаты работы Huang W. и сотр. (2006 г), изучавших когорту из 9602 амбулаторных больных (Тайвань), получавших в течение не менее 6 мес. целекоксиб, мелоксикам или рофекоксиб. Частота инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта и транзиторной ишемии составила у лиц, не имевших диагностированных кардиологических заболеваний, 1,1, 0,6, 2 и 0,6% и была более чем в пять раз выше среди имевших данную патологию в анамнезе – 5,0, 4,8, 6, 5,8% соответственно.
Имеются данные, что риск развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы повышается при использовании высоких (максимально допустимых терапевтических) доз НПВП в течение длительного времени. Именно при таком режиме назначения был выявлен повышенный риск кардиоваскулярных осложнений для рофекоксиба.
Таким образом, вопрос о том, увеличивает ли прием НПВП в целом и коксибов в частности, риск тромботических осложнений, остается открытым. Оценка имеющихся данных усложняется из-за того, что многие пациенты, имеющие кардиоваскулярный риск, одновременно с НПВП принимают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. По данным экспериментальных исследований, некоторые НПВП (ибупрофен, индометацин) могут конкурировать с ацетилсалициловой кислотой за связывание с активным центром ЦОГ–1 и отменять его «антиагрегантный» эффект. Однако взаимодействия других НПВП – кетопрофена, диклофенака, рофекоксиба и целекоксиба с ацетилсалициловой кислотой не отмечено.

Материалы эпидемиологических исследований, касающиеся риска кардиоваскулярных катастроф у пациентов, одновременно принимающих НПВП и ацетилсалициловую кислоту, не многочисленны и противоречивы. Очевидно, что проблема лекарственных взаимодействий НПВП и ацетилсалициловой кислоты представляется особенно актуальной для пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями. Поэтому большинству из них потенциально показано назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты. Очевидно, что именно у этой категории пациентов положительные и отрицательные «кардиоваскулярные» эффекты НПВП и лекарственные взаимодействия НПВП и ацетилсалициловой кислоты могут быть особенно клинически значимыми и требуют специального изучения.
В противоположность представленным выше материалам о потенциально неблагоприятных последствиях нарушения баланса PGI2/TXA2 под влиянием ингибиторов ЦОГ–2 на сердечно–сосудистую систему, обсуждается вопрос об «антиатерогенном» действии этих препаратов. Это, как полагают исследователи, может быть связано с подавлением ЦОГ–2–зависимого компонента воспалительного процесса, играющего важную роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов и дестабилизации атеросклеротической бляшки. Одним из наиболее чувствительных и специфичных «воспалительных» маркеров кардиоваскулярного риска является С–реактивный белок (СРБ), а также интерлейкин (ИЛ)–6. Имеются данные, что у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) назначение целекоксиба приводит к существенному улучшению эндотелий–зависимой вазодилатации, что коррелирует со снижением концентрации СРБ и другого маркера кардиоваскулярного риска – окисленного липопротеина низкой плотности  по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Кардиоваскулярная безопасность отдельных препаратов

Для оценки кардиоваскулярной безопасности того или иного НПВП принципиальное значение имеет риск дестабилизации артериальной гипертензии, поскольку стойкое повышение артериального давления (АД) является одним из наиболее важных факторов риска развития сердечнососудистых катастроф. Кроме того, артериальное давление, из всех возможных показателей состояния сердечнососуди­стой системы наиболее легко поддается инструменталь­ному контролю, поэтому может считаться не только важным, но и весьма удобным маркером негативного влияния НПВП.
Имеется ряд крупных исследований, показавших отсутствие или минимальный риск дестабилизации контролируемой АГ при использовании целекоксиба. В работе White W. и сотр., например, сравнивалось влияние целекоксиба 400 мг/сут. и плацебо на уровень АД (по данным суточного мониторирования АД, СМАД) у больных, до этого получавших эффективную монотерапию лизиноприлом 10–40 мг/сут. Через 4 недели наблюдения не было отмечено достоверной отрицательной динамики АД как в основной, так и контрольной группах: изменение САД составило в среднем 2,6±0,9 и 1,0±1,0, а ДАД 1,5±0,6 и 0,3±0,6 мм рт.ст. соответственно. При этом соотношение больных, у которых при контрольном СМАД отмечалось повышение АД в среднем более 5 мм рт.ст., оказалось одинаковым.
Имеется крупное исследование, в котором оценивалось влияние целекоксиба на артериальное давление у больных с высоким кардиоваскулярным риском. Это РКИ CRESCENT, в ходе которого 411 больных, страдавших ОА, сахарным диабетом второго типа и имевших контролируемую АГ в течение 6 недель принимали целекоксиб 200 мг, рофекоксиб 25 мг или напроксен 1000 мг/сут. В конце периода наблюдения суточное мониторирование АД показало отсутствие динамики средних значений систолического АД у больных, получавших целекоксиб и напроксен, но значимое повышение его у принимавших рофекоксиб  до/после окончания исследования соответственно.

Дестабилизация АГ (среднее повышение САД выше 135 мм рт. ст.) на фоне приема целекоксиба была отмечена у 16% больных, в то время как на фоне приема напроксена у 19%, а рофекоксиба – 30%.
Весьма важны данные были получены Mamdani M. и сотр. в ходе популяционного ретроспективного когортного исследования в отношении риска развития или дестабилизации сердечной недостаточности. Оказа­лось, что риск госпитализации по поводу этой тяжелой патологии у 18 908 больных, получавших целекоксиб, не отличался от аналогичного риска у 100 тыс. лиц, выступавших в качестве контроля и не принимавших каких–либо НПВП. В то же время у 5391 больного, получавшего н–НПВП, и 14 583 больных, принимавших рофекоксиб, риск был повышен на 40 и 80%.
Таким образом, на сегодняшний день целекоксиб является единственным представителем группы НПВП, для которого четко доказана возможность относительно безопасного применения у больных с серьезными ЖКТ– и кардиоваскулярными факторами риска.

Этот препарат можно назначать даже больным с существенной опасностью развития осложнений со стороны верхних и нижних отделов ЖКТ, а также пациентам с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Разумеется, клинические достоинства целекоксиба не отменяют необходимость тщательного медицинского контроля за состоянием больного и адекватной профилактики рецидивов сопутствующих заболеваний. Тем не менее столь высокий уровень доказательности оправдывает широкое применение целекоксиба в качестве патогенетического обезболивающего средства у больных с множественной коморбидной патологией.

Вопрос о кардиоваскулярном риске для мелоксикама и нимесулида остается открытым. По данным ряда крупнейших эпидемиологических исследований, проведенных в различных частях земного шара – в частности, в США (Singh G. и сотр., 15 343 больных с ИМ, 61 372 контроль) и Финляндии (Helin–Salmivaara A., и сотр., 33 309 больных с ИМ, 138 949 контроль), мелоксикам демонстрировал несколько более высокий риск развития ИМ в сравнении с целекоксибом, мелоксикамом и кетопрофеном. Аналогичные результаты показал мета–анализ McGettigan P. и Henry D. (17 исследований случай–контроль: 86 193 больных с ИМ и 527 236 контроль и 6 когортных: с–НПВП 75 520, н–НПВП 375 619, 594 720 контроль). Суммарно ОР ИМ для целекоксиба составил 1,06, для мелоксикама – 1,25.
Данные по кардиоваскулярному риску для нимесулида фактически ограничены лишь работой Helin–Salmivaara A. и сотр. Согласно полученным данным этот препарат демонстрировал частоту ИМ, близкую другим НПВП (ОР 1,69), и несколько уступал в этом плане целекоксибу (ОР 1,06).

Соотношение риска и пользы селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ

Основным критерием безопасного лечения НПВП следует считать снижение риска развития опасных для жизни осложнений, как со стороны ЖКТ (клинически выраженных язв желудка или ДПК, кровотечения и перфорации), так и сердечнососудистой системы (инфаркта миокарда и ишемического инсульта). Именно на этот критерий следует опираться при выборе препарата для больных, имеющих серьезные факторы риска лекарственных осложнений.

Хотя формально многочисленные международные исследования подтверждают точку зрения о том, что кардиоваскулярные осложнения – это «класс–специфический» эффект коксибов (по крайней мере, в дозах выше рекомендуемых), но они зачастую носят предварительный характер и многие из них остаются недоступными для детального независимого анализа. Не ангажированные эксперты обращают внимание на то, что даже материалы исследования APPROVe, которые послужили формальным основанием для прекращения выпуска рофекоксиба, не поддаются однозначной трактовке. При более детальном анализе обращает на себя внимание парадоксальное снижение частоты кардиоваскулярных осложнений в группе пациентов, получавших плацебо, в течение последних месяцев этого испытания, по сравнению с константным уровнем этих осложнений у пациентов, получавших рофекоксиб. При сохранении сходной ожидаемой динамики этих осложнений в основной и контрольной группе (очевидно, что плацебо вряд ли может обладать «антитромботическим» эффектом), различия в частоте кардиоваскулярных осложнений должны были бы быть клинически не значимыми.

С еще большей осторожностью следует относиться к результатам ретроспективных эпидемиологических исследований, основанных на анализе административных баз данных, которые имеют ряд недостатков и ограничений и поэтому могут существенно расходиться с данными, полученными в процессе клинических исследований.

Как отмечают эксперты, в пылу бурной, не всегда корректной полемики о недостатках ингибиторов ЦОГ незаслуженно отошли на второй план их достоинства, связанные с более высокой гастроэнтерологической безопасностью. Часть специалистов уверены, что чрезмерные ограничения применения НПВП и ингибиторов ЦОГ–2 (в отсутствие альтернативы) или длительная процедура испытаний и регистрации «новых» НПВП снижают качество медицинской помощи пациентам, страдающих острыми и хроническими болями различной природы. При этом, безусловно, необходимость специальных контролируемых длительных испытаний, направленных на оценку кардиоваскулярных эффектов ингибиторов ЦОГ–2 в группах высокого кардиоваскулярного риска, не вызывает сомнений.

Таким образом, как и в отношении НПВП–гастро­па­тии, проблема лекарственной патологии сердечно–со­судистой системы прежде всего определяется вы­сокой коморбидностью среди пациентов, нуждающихся в длительной анальгетической терапии. При этом в реальной клинической практике следует учитывать наличие как ЖКТ, так и кардиоваскулярных факторов риска, которые нередко сочетаются между собой.
Принципиальный подход к адекватной профилактике НПВП–ассоциированных осложнений заключается в четкой оценке вероятности осложнений и назначения наиболее безопасных препаратов. Этот выбор достаточно сложен, что прежде всего связано с отсутствием общепризнанных критериев безопасности терапии, особенно при назначении того или иного препарата больным, имеющим серьезные факторы риска.
Необходимо отметить, что понятия «хорошая переносимость» и «безопасность» лекарственного препарата нередко смешиваются. Однако это далеко не одно и то же, и ситуация с НПВП четко показывает данное различие. Дело в том, что под «хорошей переносимостью» прежде всего имеется в виду низкая частота развития субъективных негативных ощущений, четко связанных с моментом приема лекарства. Для НПВП это диспепсия – различные неприятные симптомы со стороны ЖКТ (гастралгии, чувство тяжести, «жжения» в эпигастрии, тошнота), появление которых в большей степени определяется контактным раздражающим действием препаратов. Диспепсия является наиболее частым осложнением приема НПВП: она возникает у 10–30% больных, регулярно принимающих эти препараты, и нередко становится причиной прерывания терапии, перехода на другие препараты или назначения «гастропротекторов». Хотя это весьма серьезная проблема, следует помнить, что НПВП–ассоциированная диспепсия не является угрожающим жизни состоянием.
Заключение о безопасности того или иного препарата должно базироваться не на мнении отдельных экспертов, а только на основании серьезных доказательств, полученных в ходе хорошо организованных проспективных исследований, а также по данным серьезного ретроспективного анализа ре­зультатов, его использования в реальной клинической практике. Инструментом для подобной оценки являются Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), длительное наблюдение больших когорт больных и эпидемиологические исследования, в которых оценивается риск тех или иных осложнений («случай–кон­троль»). Поэтому далеко не все НПВП, которые традиционно считаются более безопасными, соответствуют этому критерию. Например, весьма популярные «традиционные» НПВП ибупрофен и кетопрофен имеют хорошую субъективную переносимость, что позволяет ряду экспертов рекомендовать эти препараты, как средство вы­бо­ра, в том числе у больных, имеющих факторы рис­ка. Однако на самом деле достоинства этих препаратов огра­ничиваются только «хорошей переносимостью».

Если оценивать результаты проспективных исследований, то абсолютная частота серьезных и летальных осложнений со стороны сердечнососудистой системы (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, внезапная коронарная смерть), несомненно, превышает аналогичные показатели опасной лекарственной патологии ЖКТ. Эту ситуацию четко подтверждают данные наиболее крупного на сегодняшний день исследования безопасности НПВП – программы MEDAL. В ходе MEDAL 34 701 больной остеоартрозом (ОА) или ревматоидным артритом (РА) в течение 18 мес. принимал селективный НПВП эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг, или диклофенак 150 мг/сут. Согласно полученным данным, общая частота опасных ЖКТ–осложнений, таких как клинически выраженные язвы, кровотечения, перфорации, на фоне приема эторикоксиба составила 1,0%, диклофенака – 1,4%. В то же время кардиоваскулярные осложнения были отмечены у 1,9 и 1,9%, а цереброваскулярные – у 0,53 и 0,48% соответственно.
Как и в случае НПВП–гастропатии, подавляющее большинство кардиоваскулярных катастроф на фоне приема НПВП возникает у больных, имеющих специфические факторы риска. Для сердечнососудистых осложнений такими являются наличие диагностированных кардиологических заболеваний, избыточная масса тела, курение, нарушения липидного обмена, сахарный диабет, тромбозы периферических сосудов, а также артериальная гипертензия. По мнению многих авторитетных ревматологов и специалистов других областей медицины (включая кардиологов), польза от применения, зарегистрированные в России ингибиторов ЦОГ–2,  превосходит риск, связанный с кардиоваскулярными побочными эффектами. Тем не менее специалисты советуют придерживаться следующих рекомендаций:

— детально информировать пациентов о потенциальных кардиоваскулярных побочных эффектах всех препаратов, обладающих характеристиками ингибиторов ЦОГ–2;
— назначать НПВП с особой осторожностью у пациентов, имеющих риск кардиоваскулярных осложнений;
— проводить тщательное «мониторирование» кардиоваскулярных осложнений (особенно АД) на протяжении всего времени приема;
— не превышать рекомендуемые дозы, поскольку нельзя исключить, что кардиоваскулярный риск повышается при длительном приеме препаратов в высоких дозах;
— при необходимости назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, хотя эффективность этой терапии для предотвращения кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимающих НПВП, не доказана;
— при выборе препаратов иметь в виду, что некоторые НПВП (напроксен – 500 мг/2 раза в сут и целекоксиб 200 мг/сут.) проявляют более высокую кардиоваскулярную безопасность, чем другие НПВП (рофекоксиб, вальдекоксиб, диклофенак, ибупрофен).

В целом для повышения безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 необходимо тщательно оценивать соотношение возможной пользы и риска побочных эффектов, учитывать противопоказания и соблюдать особую осторожность при решении вопроса о назначении этих препаратов пациентам с патологией сердечнососудистой системы и почек.