Сегодня фармацевтический рынок наводнён огромным количеством противовирусных препаратов: от высокоактивных дорогостоящих препаратов от ВИЧ до гомеопатических вытяжек из печени утки. В России ситуация, в которой человек может прийти в аптеку и проконсультироваться о своих симптомах у фармацевта, а затем приобрести фактически любой противовирусный препарат, является обыденностью.
Лекарства формально разделены на списки, согласно которым все реально работающие противовирусные средства внесены в группу Б (приобретение возможно только по рецепту врача). В большинстве стран Европы и в США закон куда более строг: противовирусные препараты продаются исключительно по предписанию врача.
Проект Fleming рассказывает о том, как действуют реально работающие противовирусные препараты.
Антибиотики не помогают
Вирусология – весьма молодая наука, поскольку долгое время считалось, что инфекционные болезни появляются благодаря особым условиям среды, будь то «плохой воздух» или сырость. После появления первого микроскопа становится очевидным, что заразные болезни развиваются из-за поступления в организм человека патогенных микроорганизмов. При этом познания в микробиологии ограничиваются теми их видами, которые возможно разглядеть в световые микроскопы, обладающие низкой разрешающей способностью. На рубеже XIX-XX веков российский учёный Дмитрий Ивановский, обнаружив вирус табачной мозаики, открывает новое царство в систематике живых организмов.
Дмитрий Ивановский
Уже спустя два десятилетия человечество приходит к осознанию опасности вирусных болезней. Большую долю детской смертности составляют корь и краснуха, по земному шару шествуют смертоносные эпидемии натуральной оспы и «испанки», представляющей собой мутировавший вирус гриппа. И если против бактериальных инфекций довольно скоро найдётся эффективное на тот момент лекарство – пенициллин, то первый противовирусный препарат под названием Тиосемикарбазон появляется почти на двадцать лет позже – в 1946 году. Немецкий бактериолог Герхард Догмак ввёл это соединение в медицину как препарат для лечения туберкулёза, а через четыре года учёные Хамре, Бернстайн и Доновик обнаружили его эффективность в борьбе с вирусом коровьей оспы, проведя испытания на куриных эмбрионах и лабораторных мышах. Это соединение до сих пор активно используется в фармацевтике при изготовлении таблеток для рассасывания (Фарингосепт).
Но вот в чём фокус: Тиосемикарбазон способен излечить лишь банальные ОРВИ, при этом не оказывая никакого влияния на другие вирусные возбудители. Большое семейство вирусов Herpesviridae, вызывающее ветряную оспу, опоясывающий лишай и «простуду на губе» оказалось чувствительным ко вскоре синтезированному препарату «Идоксуридин», однако это лекарство оказалось бессильным против вирусов других семейств.
Грипп излечим одной таблеткой
Такая закономерность привела учёных по всему миру к мысли, что не представляется возможным найти такое соединение, которое могло бы обезвредить любой из вирусов. Оказалось, что каждый вирус имеет уникальный набор антигенов и ферментов, в значительной степени отличающийся в своём строении от других, даже весьма эволюционно близких штаммов. Значит, и препарат для каждого вируса должен быть свой. Такое положение дел значительно подстегнуло развитие фармацевтической индустрии, поскольку требовалось максимально быстрое создание лекарств для лечения множества вирусных инфекций.
В 1963 году был синтезирован новый препарат Римантадин, способный излечить от ряда штаммов гриппа, подавить активность вирусов простого герпеса и предотвратить тяжёлые осложнения клещевого энцефалита. Спустя два года патент на лекарство получают химическая компания Дюпон, до этого производящая нейлон, тефлон и кевлар, и учёный из США Уильям Причард.
Сложилось так, что патент на формулу Римантадина и метод его синтеза долгое время пролежали в ящике: препарат был допущен к применению только в 1993 году, поскольку до этого времени не были проведены клинические испытания и не было подтверждений эффективности и безопасности этого противовирусного средства. По-видимому, свойства полученного вещества мало интересовали как компанию Дюпон, так и самого Причарда, поскольку никто из них не имел отношения к фармакологии.
Попадая в организм, это соединение блокировало внутриклеточное размножение вирусных частиц и предотвращало выход из клетки новых вирионов. Вероятно, это могло быть связано с блокированием процесса освобождения вируса от оболочки при попадании вириона в заражённую клетку, что в конечном счёте делает невозможным встраивание генетического материала вируса в ДНК хозяина. Таким образом, клетки, заражённые вирусом, не синтезировали новые вирусные частицы, не разрушались и останавливали цикл развития вируса.
На протяжении более чем десяти лет, вплоть до 2009 года, Всемирная организация здравоохранения рекомендовала этот препарат для лечения любых штаммов гриппа, но и здесь всё оказалось не так просто. Выяснилось, что за период использования Римантадина вирусы прошли через неисчислимое количество мутаций и выработали пути обхода блокировок, созданных препаратом на пути их размножения и распространения. Поскольку ключевую роль в реализации механизма действия лекарства играет предотвращение освобождения вирусного генома из оболочки вириона, мутация в гене, кодирующего белок М2, являющегося компонентом вирусной оболочки, исключила возможность взаимодействия молекулы римантадина с вирусом и сделала препарат неэффективным. В наше время римантадин исключён из рекомендаций ВОЗ по лечению гриппа в связи с практически 100% неэффективностью.
Заражая вирус
Но всё не так печально – вирусология не стоит на месте. Создаются всё новые и новые лекарства, позволяющие держать большую часть вирусных инфекций в узде. Против вирусов семейства герпеса широко используется Ацикловир в форме таблеток или мази, при этом он долгое время не утрачивает свою эффективность. Дело в том, что молекула Ацикловира проникает в клетки, заражённые вирусом герпеса, находит участок вирусной ДНК, встроенной в ДНК клетки, и обрывает воспроизводство вирусного генома. Это в свою очередь делает невозможным синтез вирусных белков, из которых впоследствии должен был бы собраться новый вирион.
Существует также очень схожий по механизму действия препарат Ганцикловир, тем же образом подавляющий размножение в клетках лишь одного из представителей группы герпеса — цитомегаловируса. Это соединение также высокоэффективно при лечении вирусной инфекции, однако особенности его превращений в организме приводят к накоплению токсичных продуктов обмена веществ в крови и нарушениям функции печени. При учёте того факта, что цитомегаловирусная инфекция является хроническим и неизлечимым заболеванием, лечение Ганцикловиром проводится лишь в крайних случаях, например, при ряде иммунодефицитных состояний.
Впрочем, бороться с хроническими вирусными инфекциями можно и нужно: лечение позволяет уменьшить вирусную нагрузку на организм, что уберегает от быстрого прогрессирования болезни и быстрого развития тяжёлых осложнений.
В США для лечения вирусного гепатита С используют препарат Рибавирин, который действует также на возбудителя респираторно-синцитиальной инфекции и ряд других вирусов. Рибавирин встраивается в вирусный геном, вытесняя аденин или гуанин из цепочки азотистых оснований РНК вирусов. После репликации на основе мутантной вирусной РНК становится невозможным создать рабочую копию ДНК, а впоследствии и белков для сборки вирусных частиц.
Изначально перед исследователями Джозефом Витковски и Роналдом Робертсом была поставлена цель разработать средство для лечения аденовирусной инфекции в педиатрической практике. Рибавирин был получен в 1970 году и запатентован Международной химической и ядерной корпорацией (ICN), но клинические испытания в качестве лекарства от аденовирусной инфекции у детей соединение не прошло: разные исследования показывали разные результаты, вплоть до противоположных.
Вирус гепатита С
Первые попытки применить Рибавирин как лекарство от вирусного гепатита С относятся к началу 1990-х. В 1998 году было опубликовано исследование, согласно которому соединение позволяло снизить вирусную нагрузку при этом заболевании, однако более эффективным учёные считают профилактическое применение препарата при наличии риска заражения.
Рибавирин активен и в отношении ДНК-содержащих вирусов: он блокирует систему сигнальных молекул и внутриклеточных посредников, запускающих энергозависимые процессы в клетке, в число которых входит и копирование ДНК. Правда, такой механизм действия наносит значительный вред и самой клетке, в которой находится вирус, поскольку без перечисленных систем происходит накопление токсичных веществ в цитоплазме, что приводит к гибели клетки.
Панацея
Кроме того, весьма успешно проводится лечение вирусных болезней интерферонами – биологически активными соединениями, способными запускать каскад реакций, приводящих к развитию иммунного ответа на внедрение вируса в организм. Механизм их действия сложен и разнонаправлен.
Реализация генетической информации — это сложный процесс, состоящий из двух основных этапов. Первый из них — транскрипция — заключается в «перекодировании» последовательности ДНК в информационную РНК. На втором этапе, называемом трансляцией, информационная РНК используется как матрица для синтеза белка. Процесс трансляции запускают особые вещества — факторы инициации трансляции; в их отсутствие запуск синтеза белка становится невозможным.
Интерфероны распознают заражённые клетки, после чего запускают в соседних здоровых клетках реакции, по-видимому, связанные со снижением проницаемости мембран для вирусов, а также приводящие ферментные системы клеточной мембраны в состояние неактивности. В это время внутри клетки происходит химическая инактивация фактора инициации трансляции eIF-2, который «склеивается» с фактором eIF-2B, и синтез вирусного белка становится невозможным: два фактора инициации неактивны, и запускать процесс создания белка клетке практически нечем. В итоге, вирус, попавший в клетку, не может использовать клетку в качестве фабрики для создания себе подобных.
Интерфероны
Интерфероны сами по себе являются сигнальными молекулами, запускающими также более специфические реакции клетки на вирус. Например, эти соединения дают сигнал к синтезу рибонуклеазы L, растворяющей ничем не защищённую РНК вируса, находящуюся в цитоплазме клетки после проникновения вируса.
Но есть и более радикальный вариант развития событий: интерфероны способны активировать белок р53, играющий ключевую роль в запрограммированной гибели клеток. Убийство одной инфицированной клетки позволяет избежать инфицирования десятков здоровых.
Интерфероны активируют и звенья иммунитета, ответственные за защиту от вирусов. Увеличение концентрации интерферонов в плазме крови увеличивает выработку молекул главного комплекса гистосовместимости, что в свою очередь позволяет цитотоксическим Т-лимфоцитам, Т-хелперам и натуральным киллерам гораздо более эффективно распознавать вирусные антигены. Вся эта система выверена до мелочей: активируются именно те звенья иммунной системы, которые имеют отношение к противовирусной защите.
И всё бы хорошо, вот только интерфероны инактивируются в печени и приём их внутрь в виде таблеток или суппозиториев практически лишён смысла. Для того, чтобы подействовать непосредственно на поражённую клетку и получить желаемый эффект, необходимо применять интерфероны в инъекционной форме, поскольку только так возможно создать необходимую концентрацию препарата в крови и обеспечить адекватную доставку к тканям и органам.
***
Действующее ограничение на приобретение действительно эффективных препаратов имеет под собой весомое основание. Дело в том, что вирусы являются очень изменчивыми микроорганизмами, и изменение свойств их генома и строения белков под действием бесконтрольного приёма противовирусных препаратов неизбежно приводит к формированию устойчивости штаммов к лечению. Самолечение и приём неподходящих препаратов вносят значительный вклад в создание вирусов с высокими патогенными свойствами. Даже те штаммы, которые легко вылечивались имеющимися препаратами, постепенно становятся всё более устойчивыми к препаратам. Поэтому нельзя с точностью утверждать, что описанные в этой статье эффективные соединения будут столь же эффективными спустя даже несколько лет.
