Системы регулирования лекарственного обращения во всём мире зависят от знаний, которыми располагают организации, разрабатывающие, производящие, испытывающие и распределяющие фармацевтические препараты. Предоставление достоверных данных, вносимых в регистрационные досье и в иные документы, на которых основываются повседневные регуляторные решения, является важным компонентом ответственности операторов лекарственного рынка в части обеспечения безопасности, эффективности и качества лексредств. Лишь в этих условиях государство может эффективно осуществлять надзор за рынком медикаментов в целях защиты здоровья общества, говорит Андрей Мешковский, доцент кафедры промышленной фармации Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

В мировой практике к данным, используемым в рамках правил GХP, предъявляется ряд требований. Такие данные должны сопровождаться информацией об их происхождении, легко читаться, быть точными, являться оригинальными записями и регистрироваться своевременно. Совокупность этих базовых требований сокращенно обозначается как ALCOA (attributable, legible, contemporaneous, original and accurate). Встречается термин ALCOAплюс, означающий, что данные должны также быть полными, внутренне непротиворечивыми, устойчивыми в процессе хранения и доступными для использования.

Базовые принципы ALCOA не новы; они отражены в ряде публикаций, нормативных и методических документов. Соблюдение этих требований при традиционном ведении документации (на бумажном носителе) обеспечивается хорошо известными методами: введением соответствующих процедур (СОПов), обучением работников выполнению этих процедур, регулярной проверкой соблюдения процедур в рамках самоинспекций или аудитов качества. Ниже суммированы известные требования с некоторыми дополнениями и уточнениями, касающимися используемых подходов к их соблюдению.

Данные должны сопровождаться информацией об их происхождении. Это обеспечивается проставлением инициалов или полной рукописной подписи, либо личной печатью с указанием даты и, при необходимости, часа. Неприемлемо сохранение личной подписи в цифровой форме и использование её для подписания документов.

Данные должны легко читаться, допускать прослеживание, сохраняться длительное время. Следует пользоваться устойчивыми несмываемыми чернилами, не использовать карандаши, не прибегать к стиранию записей ластиком, не закрывать надписи непрозрачной жидкостью, предназначенной для корректировки машинописных текстов. В этих же целях используются прошитые журналы и записные книжки с пронумерованными страницами. Практикуется выпуск заполняемых форм с нанесенным порядковым номером. Архивирование бумажной документации поручается специально выделенному персоналу.

Данные должны быть точными. Такое положение обеспечивается соблюдением правил GXP, разделы: квалификация, калибровка и обслуживание КИП, валидация технологических процессов и аналитических методик, расследование отклонений и сомнительных данных и т.п.

Данные должны являться оригинальными записями. Оригинальные данные включают первичную или исходную регистрацию информации и все последующие данные, необходимые для реконструкции действий, относящихся к правилам GXP. Важнейшее требование к оригинальным данным касается необходимости их просмотра, оценки и скрепления подписью. Оригинальные данные также должны быть полными и легко извлекаться из мест хранения. Письменные процедуры по рассмотрению и оценке данных должны разъяснять значение этих действий и ответственности лиц, их выполняющих. Необходимы также процедуры, определяющие действия, выполняемые при выявлении неполной или ошибочной регистрации данных.

Данные должны регистрироваться своевременно. В этих целях может использоваться специальное оборудование, не позволяющее произвольно менять дату и время записей (компьютеризированных часов) для датирования документов.

В случае ведения документации в электронной форме в указанных целях используются разнообразные методы информационной технологии такие, например, как электронные подписи (биометрические и небиометрические), системы управления информацией в лаборатории (LIMS), автоматические тестеры фильтров надёжности данных (SCADA) системы контроля распределяемых данных (DCS) и др. Изложение этих методов выходит за рамки данной статьи.

Как показала практика последних лет, применения традиционных методов выявления и предупреждения проблем, касающихся достоверности данных, во многих случаях недостаточно. В этих целях операторам лекарственного рынка и, прежде всего, фармацевтическим производителям необходимо разрабатывать и внедрять гибкие и риск-ориентированные стратегии, основанные на некоторых общих правилах (см. ниже), а также на управлении знаниями в отношении используемых технологий и бизнес-моделей.

О переводе термина DATA INTEGRITY

В англоязычных источниках для обозначения требований ALCOA часто используется термин data integrity. В российских публикациях и документах по информатике этот термин принято переводить как «целостность данных». Именно этот перевод включён в Приложение № 11 к российским правилам GMP (Раздел II, подраздел 5) [1]. Не трудно догадаться, что этот перевод выбран по аналогии с термином flter integrity, действительно означающем «целостность фильтра», в особенности применительно к мембранным фильтрам типа Миллипор. Представляется, однако, что словосочетание «целостность данных» не в полной мере отражает содержание термина data integrity.

Для правильной трактовки данного термина необходимо учитывать предысторию использования слова integrity в быту и в регуляторной практике. Длительное время это слово применялось преимущественно к людям; в широком смысле оно означало приверженность жизни в соответствии с принятыми ценностями, иначе говоря, способность жить в мире с самим собой. В практическом плане его использовали как синоним слов честность, добропорядочность.

Слово integrity широко применяется в контексте требований к наёмным работникам в значении добросовестность. В начале текущего тысячелетия на глобальном уровне были сформулированы важнейшие компетенции, необходимые для сотрудников учреждений системы ООН [2]. В этих документах понятие integrity занимает центральное место в ряду важнейших ценностей (core values), которым должны следовать работники международной гражданской службы. Это понятие включает такие личностные черты, как честность, правдивость, непредвзятость, принципиальность, отсутствие скрытых мотивов, готовность действовать без учёта личных выгод и др.

Термин integrity может применяться также к товарам. В этих случаях он означает подлинность и отсутствие неблагоприятных воздействий (температура, влажность, случайные загрязнения, вскрытие упаковок и др.) в цепочке распределения.

В настоящее время данный термин стал всё чаще применяться к документам в формулировке data integrity. При этом традиционные варианты перевода на русский: честность, правдивость, целостность и т.п. представляются мало уместными. С учётом изложенного наиболее адекватными переводами термина data integrity представляются словосочетания «достоверность данных» или «надёжность данных».

Актуальность темы и причины нарушений в данной сфере

В последние годы к проблеме достоверности данных в фармацевтическом секторе привлечено внимание органов здравоохранения в Европе и в США, а также на международном уровне. На отечественных предприятиях эту проблему поднимают всё чаще их зарубежные партнёры в рамках работ по контрактам.

Причина в том, что отраслевые регуляторные агентства США (FDA) и Евросоюза (EMA), а также команда преквалификации лекарственных средств ВОЗ выявляют всё больше случаев неполных, сомнительных и фальсифицированных данных в документах операторов фармацевтического рынка. В отдельных случаях информация об этом попадает в отечественные источники [3].

В сложившейся ситуации регуляторы выделяют больше ресурсов для проверки достоверности данных в ходе рассмотрения регистрационных материалов и инспектирования по GXP.

В случаях выявления преднамеренно искажённых данных в документации подконтрольных предприятий и учреждений, к ним применяются жёсткие регуляторные меры. В настоящее время фальсифицированные записи относят к критическим нарушениям правил GМP, ведущим к выдаче отрицательного заключения о соответствии площадки этим правилам. В годовом отчёте китайского регуляторного органа о результатах инспектирования фармпроизводителей [4] несоответствия, связанные с достоверностью данных, выделены специально из общей массы нарушений, очевидно, с тем, чтобы привлечь к ним первостепенное внимание специалистов отрасли.

Как и в других разделах GXP, для устранения выявленных нарушений необходимо, прежде всего, проанализировать ситуацию в целях выявления корневых причин (root cause analysis) [Отметим в этой связи, что в отечественных правилах GМP, основанных на соответствующем Руководстве Евросоюза, термин root cause переводится как главная причина, что представляется не вполне точным].

По мнению зарубежных специалистов причины нарушений в этой сфере имеют многофакторный характер. В широком разнообразии ситуаций условно можно выделить три основных варианта причин появления недостоверных данных в документации.

Отдельные грубые, но непреднамеренные отступления от практики надлежащего ведения документации, связанные с недостаточным знанием и пониманием правил GХР. Примерами являются уничтожение или изменение оригинальных данных без указания причин, несвоевременная регистрация данных и т.п.

Очевидными рекомендациями здесь являются: дополнительное обучение персонала и совершенствование порядка документооборота, в т.ч. и в электронном виде. Начинать внедрение правил ведения документации следует с простейших, хорошо известных подходов, таких как своевременная верификация созданных данных вторым лицом и регистрация в нескольких документах, например, в части GMP, в записях на серии и в журналах использования помещений и оборудования, что позволяет проводить перекрестную проверку данных.

Манипуляции с данными, связанные с разрывом между используемыми подходами к построению стратегии контроля, и объективной необходимостью иметь современную систему качества, основанную на научных принципах и управлении рисками для качества. Руководство предприятия может быть «в принципе» ориентировано на соблюдение правил GMP. При этом, однако, имеют место завышенные ожидания в отношении эффективности существующей системы качества. В ряде случаев такое отношение может приводить, например, к желанию проигнорировать или даже «подправить» неблагополучные результаты анализов готовой продукции.

В подобных ситуациях необходимо начинать с устранения первопричины: ошибочного представления об адекватности системы качества предприятия. В первую очередь целесообразно вспомнить о тесной связи между спецификациями и возможностями используемых процессов (process capability). Спецификации, как известно, устанавливают допустимые пределы отклонения показателей качества материалов, а индексы возможностей процессов: Cp, Cpk позволяют определить вероятность удержания этих показателей в установленных пределах [5]. Неслучайно в отечественной фармацевтической литературе выражение process capability studies иногда переводится как исследования спецификационных возможностей процессов [6].

С учетом этого исследования возможностей процессов следует считать важным разделом фармацевтической системы качества. Рекомендации активнее оценивать возможности технологических процессов в производстве фармпрепаратов прозвучали на 8-ой конференции по качеству лексредств (Батуми, Грузия 13-16 июня 2017 г.). Дальнейшее совершенствование условий производства и мониторинга процессов необходимо планировать и осуществлять с учетом результатов оценки уровня рисков и вероятности получения нежелательных результатов контроля.

Злонамеренная фальсификация данных в целях получения дополнительной прибыли за счёт отказа от выделения средств на укрепление системы качества.

Подобная практика может быть устранена лишь применением жестких регуляторных мер, таких как отзыв или приостановка регистрационных удостоверений, производственных лицензий, разрешений на импорт и т.п. Цель подобных санкций состоит, прежде всего, в том, чтобы убедить руководство предприятия в экономической убыточности курса на несоблюдение правил GХР. Лишь после этого можно ожидать принятия адекватных мер по устранению нарушений путём подготовки кадров, совершенствования технологических процессов и стратегии контроля.

К факторам, содействующим появлению недостоверных данных, относят нежелание организаций использовать надёжные системы, снижающие риск ошибок, улучшать порядок расследования причин выявленных сбоев в процессе создания, обработки и хранения данных. Например, организации фармацевтического сектора, обязанные соблюдать правила GXP, уже много лет осуществляют валидацию компьютерных систем.

При этом, однако, не всегда оцениваются исходные электронные данные; вместо этого внимание уделяется анализу неполных или недостоверных распечаток. В этой связи следует учитывать, что распечатки данных аналитических систем средней сложности, например, спектрофотометрических (ИК Фурье трансформ, УФ) или хроматографических (ВЭЖХ) не считаются репрезентативными по отношению к электронным данным.

Эти соображения подчёркивают необходимость модернизировать используемые в отрасли стратегии контроля и применять современные методы управления рисками для качества и научные принципы к используемым бизнес-моделям (глобализация, аутсорсинг) и технологиям (компьютеризированные системы).

В зарубежных источниках отмечается, что ситуация в сфере соблюдения правил GМP в целом зависит не только от позиции и усилий производителей, но также от действий органов здравоохранения. Риск нарушения правил, включая требования раздела документации, возрастает в результате проводимой в ряде стран политики давления на цены лексредств. Как следствие, отдельные производители идут по пути «экономии» на качестве и надёжности операций. Для этого производство переносится в развивающиеся страны, а в отдельных случаях сокращается финансирование фармацевтических систем качества.

Правила и подходы к созданию систем надлежащего управления данными

В последние годы, с учетом растущего интереса органов здравоохранения различных стран к проблеме надёжности регуляторной документации, на национальном и международном уровнях формируются правила и руководства по обеспечению достоверности данных. В зависимости от источников, эти правила могут обозначаться по-разному, в частности:

• Надлежащая практика управления данными и документацией (good data and record management practices).
• Надлежащее управление данными (good data management).
• Надлежащая практика в отношении управления данными и их достоверности (good practices for data management and integrity).
• Руководство данными (data governance).

Перечисленные выше понятия не вполне идентичны. Различия между ними могут быть связаны с национальным или региональным подходами, а также со сферой применения: только к фармацевтическим производствам, или также к документам, касающимся соблюдения правил GLP и GCP. Однако основные положения этих правил весьма близки друг другу. Речь в них идёт о совокупности мер по обеспечению такого порядка, при котором, независимо от формата, в котором данные создаются (бумажный или электронный), они отвечали бы требованиям ALCOA. При несоблюдении или непоследовательном соблюдении
таких правил или практики ослабляется обоснованность регуляторных решений.

В 2015 г. британское регуляторное агентство (MHRA) выпустило проект руководящего документа по надёжности данных [3], который сразу же начал пересматриваться в свете замечаний, поступивших от промышленности. В том же году Европейская академия соответствия (ECA) сформировала рабочую группу по данной проблеме. В 2016 г. появилось несколько документов, в частности проект руководящего материала FDA США по достоверности данных и соблюдению требований GMP [8]. Одновременно было опубликовано руководство ВОЗ «Надлежащая практика управления данными и документацией» [9]. Проект инструктивно-методических указаний для инспекторов подготовлен в рамках PIC/S [10].

Согласно опубликованным материалам для развития и укрепления стратегии надлежащего управления данными могут потребоваться следующие подходы:

• Управление рисками для качества, увязывающее действия руководства по обеспечению качества препаратов и безопасности пациентов с результатами исследований возможностей процессов.
• Мониторинг устойчивости процессов и выделение необходимых ресурсов для совершенствования инфраструктуры производства (помещения, оборудование, инженерные системы, процессы и методы, подготовка кадров и др.). Активное участие руководства компании в этой сфере снижает риск ошибок при регистрации и обработке данных.
• Принятие «культуры качества», поощряющей открытое обсуждение сотрудниками имеющихся недостатков. Необходимо создание независимого механизма доведения до высшего руководства информации о
  проблемах и недостатках в работе.
• Обучение персонала в части практики ведения документации и принципов ALCOA, применимых к правилам GXP, использования компьютеризированных систем управления документооборотом.
• Уточнение порядка распределения обязанностей в сфере аутсорсинга, совершенствование практики аудитов поставщиков и организаций, выполняющих контрактные работы.
• Введение и использование системы показателей качества (quality metrics, см. ниже) для выявления рисков и возможностей улучшения практики обработки данных.

Любая стратегия управления данными должна быть встроена в фармацевтическую систему качества. При этом, однако, важно не смешивать такие понятия, как «Руководство данными» и «Надлежащая практика документооборота». Первое из них касается не всех документов, но только записей. Согласно правилам GМP, в частности, российским (Раздел II Термины и определения, Глава 4 Документация, п. 98) [1] запись это особый вид документа. Уточним, что она создаётся либо конкретным оператором, либо прибором (устройством) в автоматическом режиме; в неё не могут вноситься изменения [В некоторых ситуациях внесение изменений в записи может рассматриваться как преступление. В соответствии с определёнными правилами могут вноситься исправления ошибочных записей]. В отличие от этого, документы в массе своей создаются организацией; они, как правило, подлежат пересмотру в связи с изменением условий функционирования организации.

Следует учитывать, что не все данные одинаково важны. Уровень усилий и ресурсов, направляемых на контроль жизненного цикла данных, должен соответствовать степени критичности данных, т.е. их значимости для обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов.

Ведущая роль в надёжном обеспечении достоверности данных принадлежит высшему руководству компании. Руководство несёт ответственность за эффективное функционирование системы качества и, следовательно, за качество всех технических операций, выполняемых в рамках правил GXP. Лидерская роль руководства крайне важна в деле создания и сохранения общей для всей компании приверженности задаче обеспечения надёжности данных как существенного элемента системы качества.

Практика надлежащего руководства данными складывается из трёх основных элементов:

• политика фирмы и соответствующие процедуры,
• поведение работников, которое формируется под влиянием политики фирмы,
• технические методы контроля, соответствующие принятым процедурам.

Важнейшей обязанностью руководства в сфере политики фирмы является, упомянутое выше, установление реалистичных ожиданий в отношении качества продукции, увязанных с результатами изучения возможностей процессов в существующих условиях производства (технология, кадры, окружающая среда). Другим важным аспектом является распределение обязанностей, в том числе в части внутренних аудитов качества, надзора за поставщиками и организациями, оказывающими услуги по контрактам.

Говоря о поведении работников предприятия, следует, в первую очередь, отметить готовность обсуждать и доносить до высших руководителей компании недостатки организации производства.

В сфере технических методов контроля можно выделить сохранение контрольных следов для регистрации всех изменений данных. При использовании компьютеризированных систем для создания, обработки, хранения и архивирования исходных данных дизайн системы необходимо предусмотреть возможность увязывания всех изменений с лицами, внёсшими изменения. При том должны фиксироваться время и причины изменений. Данные, содержащиеся в истории записи, должны позволять восстановление процесса или деятельности.

В этой связи следует отметить, что российские правила GMP [1] содержат положение о контрольных следах (Приложение № 11, Раздел IV, п. 26). Его формулировка соответствует действующему тексту Руководства по GMP Евросоюза. Вместе с тем необходимо учитывать, что в других источниках, в частности в рекомендациях ВОЗ, это понятие относится к записям, созданным не только в электронном виде, но и на бумажном носителе.

Основные термины

В рамках настоящей статьи нет возможности подробно рассмотреть соответствующий понятийный аппарат. Ниже приводятся определения лишь нескольких ключевых терминов, встречающихся в международных методических материалах. Необходимо учитывать, что в разных источниках трактовка этих терминов может несколько отличаться.

Данные (data) – любые оригинальные записи и подлинные копии оригинальных записей, включая исходные данные, метаданные и все последующие результаты их обработки, получаемые во время действий, касающихся правил GXP, и позволяющие воссоздать и оценить подобные действия. Данные могут содержаться в бумажных или электронных записях, в фотографиях, микрофильмах, аудио- и видео-файлах и т.п.

Достоверность данных (data integrity) – степень точности, внутренней непротиворечивости, полноты и надёжности данных. Эти характеристики данных должны поддерживаться на протяжении их жизненного цикла. Данные должны собираться и храниться безопасным образом, регистрироваться в форме оригиналов или подлинных копий. Для обеспечения достоверности данных необходимы системы обеспечения качества и управления рисками, включая следование научным принципам и надлежащей практике документооборота.

Исходные (первичные) данные (source data, raw data) — оригинальные данные, сохранённые в формате, в котором они были первоначально созданы (например, на бумажном носителе или в электронном виде), или как подлинные копии. Исходные данные должны сохраняться на постоянной основе своевременно и в точности. Бумажные копии исходных данных, созданных в электронном виде, не могут считаться исходными данными.

Метаданные (metadata) – сведения о данных, необходимые для их понимания и для оценки значимости этих данных. Например, при взвешивании цифра 8 не имеет смысла без указания единицы измерения – мг. К метаданным относится также информация о происхождении данных: об источнике и времени создания. Имеется в виду указание фамилии оператора или названия прибора, зарегистрировавшего параметры процесса или иные показатели. Эта информация обеспечивает прослеживаемость данных.

Критичность данных (data criticality) – степень, в которой данные влияют на качественные характеристики лекарственных препаратов и, соответственно, на уровень риска для пациентов.

Культура качества (quality culture) – рабочая обстановка в организации, создаваемая её руководством и службой качества с целью минимизации риска ошибок в работе и в документации. Существенным элементом этого понятия является возможность открытого распространения информации об ошибках, отклонениях и нарушениях на всех уровнях организации. Высшее руководство компании должно противодействовать попыткам ограничить свободное распространение подобной информации.

Оригинальные данные (original data) включают первичные или исходные результаты регистрации данных или информации и все последующие данные, необходимые для полного восстановления действий, выполняемых в рамках правил GXP. К оригинальным данным предъявляются следующие требования:

• Они должны быть рассмотрены.
• Оригинальные данные и/или их подлинные копии должны сохраняться.
• Они должны быть полными, устойчивыми при хранении и легко извлекаемыми в удобном для чтения виде в пределах установленного периода хранения данных.

Подлинная копия (true copy) – копия оригинальной записи данных, проверенная и сертифицированная таким образом, чтобы подтвердить точность и полноту копии. Она полностью сохраняет содержание и смысл оригинальной записи, включая её формат и важнейшие метаданные.

Контрольные следы (audit trail) – форма метаданных, содержащая информацию о действиях по созданию, изменению или уничтожению записей, касающихся соблюдения правил GXP. Контрольные следы позволяют восстановить цепочку событий, относящихся к записи, включая ответы на вопросы «кто», «что», «когда» и «почему».

Показатели качества (quality metrics) – результаты объективных измерений, позволяющие осуществлять мониторинг положения дел с качеством работы организации, функционирующей по правилам GXP, либо отдельного процесса, исследования и т.п. Регуляторные органы могут сравнивать с их помощью риски, связанные с качеством и безопасностью лекарственных препаратов или надёжности данных на разных предприятиях в целях определения приоритетов контрольно-надзорной деятельности. Примерами показателей качества в сфере GМP являются:

• Уровень сертифицированных серий (lot acceptance rate — LAR): число выпущенных серий относительно числа начатых производством серий в отчетный период времени.
• Уровень претензий по качеству (product quality complaint rate — PQCR): число претензий по качеству относительно числа дозированных форм (напр. таблеток), отгруженных в отчетный период времени.
• Уровень неподтвержденных OOS: число случаев OOS при выпускном контроле, признанных необоснованными в связи с ошибками анализа, относительно общего числа серий, испытанных на выпускном контроле в отчетный период времени.

Выводы и предложения

В настоящее время как на национальном, так и на международном уровнях формируются правила и нормативы в сфере управления данными. Их цель – повышение достоверности данных, создаваемых в рамках выполнения правил GXP, в первую очередь GMP, с тем, чтобы обеспечить обоснованность принимаемых в этой сфере регуляторных решений. Существенным разделом официальных документов является разъяснение терминов и понятий, используемых при обсуждении данной проблемы.

С учетом этого важной задачей для работников отечественного фармацевтического сектора следует считать своевременное ознакомление с проблемой в целом. Представляется желательным обсуждение этой проблемы на конференциях, включение соответствующей информации в образовательные программы, как на додиполомном, так и на постдипломном уровнях.