В этой части обзора Правил надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами¹ сосредоточимся на освещении наиболее существенных производственных вопросов. Речь пойдет о требованиях к помещениям, оборудованию, материалам и технологиям, используемым при производстве БМКП.

Подчеркнем – соответствие производства БМКП нормам GMP, в свою очередь, является одним из лицензионных требований, обязательных к испольнению².

Требования к производственным помещениям

Для производства БМКП, контроля их качества и хранения на объектах организации-производителя оборудуются соответствующие помещения. Производственные процессы осуществляются в технологических помещениях, в окторых выделяются следующие рабочие зоны:

• зона идентификации, контроля и оценки качества поступающих материалов для производства БМКП, включая обособленные участки работы по отбору проб поступающих биологических материалов до завершения процесса входного контроля;
• зона краткосрочного хранения образцов биологических материалов и промежуточных продуктов производства БМКП при их отсроченном использовании в технологическом процессе;
• зона хранения материалов для производства БМКП;
• зона фасовки, маркировки и упаковки БМКП.

До начала функционирования технологические помещения должны пройти квалификацию (подробнее см. главу XII Правил НП). В процессе функционирования технологических помещений должны соблюдаться следующие основные требования:

1. Работы со стерильным БМКП ведутся только в рабочих зонах с избыточным давлением; в зонах с возможной локализацией микроорганизмов – с обеспечением отрицательного перепада давления, предотвращающего распространение агентов (контаминантов), не входящих в состав БМКП и представляющих угрозу безопасности и (или) качеству БМКП за пределы этих зон.

2. В технологических помещениях, в которых происходит контакт биологических материалов, стерильных исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, промежуточных и конечных продуктов производства со средой этих помещений, качество воздуха должно обеспечивать минимизацию риска контаминации. Подробнее об основных мерах предупреждения контаминации говорится в пунктах 222 – 223 Правил НП.

3. Использование одного технологического помещения для производства различных БМКП допускается при выполнении условий, перечисленных в пункте 53 Правил НП.

4. Контроль параметров среды технологических помещений с целью обеспечения их соответствия нормативным организуется по программе средового мониторинга, о чем можно узнать из пунктов 92 – 93 Правил НП.

Требования к производственному оборудованию

До начала эксплуатации оборудование, влияющее на качество производимых БМКП, должно пройти квалификацию и верификацию. Как именно это происходит, говорится в главе XII Правил НП. Оборудование, не прошедшее квалификацию или (и) верификацию, выводится в карантин и не эксплуатируется до устранения причин, препятствующих прохождению квалификации. Конструкция оборудования, включая оборудование для отбора проб, должна исключать возможность контаминации материалов для производства БМКП, промежуточных и конечных продуктов производства (о специальных требованиях к отдельным видам оборудования см., например, пункт 98 Правил). Неисправное оборудование маркируется и выводится из эксплуатации до устранения соответствующих причин.

Требования к материалам

В производстве БМКП допускается использование материалов, соответствующих требованиям, перечисленным в пункте 179 Правил НП. Материалы должны быть предоставлены только квалифицированными поставщиками. Кроме того, все материалы должны пройти входной контроль, в соответствии с пунктами 172 – 175, 189 Правил НП. Материалы для производства БМКП различают по функциональному признаку на исходные (стерильные исходные), вспомогательные и упаковочные. Исходным материалам присваивается производственный статус «Разрешено», «Карантин» или «Брак».

Используемые для производства БМКП биологические материалы должны соответствовать требованиям, перечисленным в пункте 196 Правил НП³. Для установления соответствия / несоответствия проводятся входной контроль и контрольные испытания биоматериала (пункты 199 - 200 Правил НП).

Требования к технологиям производства, особенности их применения

Применяемые организацией-производителем БМКП технологии производства должны соответствовать требованиям действующих в такой организации нормативных, а также локальных нормативных актов: Правил НП, технологических регламентов, технологических инструкций, и др. Основываясь на положениях Правил НП, представляется правомерным выделить в технологии производства БМКП три основных этапа:

• подготовительный этап;
• этап синтеза (конечного и, если это предусмотрено технологией производства, промежуточного продукта);
• заключительный этап.

Производство отдельных видов БМКП организуется с соблюдением специальных, в том числе специальных технологических требований. К примеру, производство БМКП, предназначенных для клинических исследований, организуется с учетом положений раздела XVII Правил НП. Этим же разделом определены технологические особенности хранения и уничтожения БМКП.

Для реализации технологических мероприятий по предупреждению контаминации организациями-производителями БМКП применяются изоляторные технологии, о чем сказано в разделе VI Правил НП. Особые технологические требования могут разрабатываться и применяться для оптимизации методов контроля (испытаний) материалов, промежуточной и конечной продукции, повышения эффективности названных методов и технологий производства БМКП в целом. В этой связи см. разделы XI и XIII Правил НП.

*          *          *

Правилами НП устанавливаются и требования к проведению доклинических исследований, предваряющих⁴ организацию производства БМКП. Целью такого исследования, напомним, является заблаговременное выявление специфических механизмов действия исследуемого БМКП на организм человека, его эффективности и безопасности.

В разделе XVI Правил НП изложены организационные основы доклинических исследований, приведены базовая и расширенная схемы их проведения, закрытый перечень обязательных компонентов исследований, состав исследуемых данных и устанавливаемых в ходе исследований фактов, имеющих значение для принятия в отношении исследуемого БМКП последующих решений⁵.

Результаты доклинического исследования документируются в форме отчета, а сведения о нем – в форме обзора. На основе материалов доклинического исследования формируется заключение о возможности / невозможности проведения клинического исследования БМКП.

Кроме того, на каждый разработанный БМКП, прошедший доклиническое исследование, его разработчиком составляется спецификация – документ, содержащий сведения о типе (аутологичный, аллогенный, комбинированный) БМКП, его качественном и количественном составах, биологических и иных характеристиках клеточной линии (клеточных линий) и собственно продукта[6].

____________

(окончание следует)

[1] Утверждены приказом Минздрава России от 8 августа 2018 г. № 512н. Подлежат применению с 10 ноября 2018 года.

[2] См. в этой связи Положение, утвержденное постановлением Правительства Российской Федерации от 3 октября 2018 г. № 1184. Перечень работ, составляющих деятельность по производству БМКП (т.е. собственно производственную деятельность), приведен в приложении к названному Положению.

[3] Правила получения биоматериалов для производства БМКП утверждены приказом Минздрава России от 28 августа 2017 г. № 569н.

[4] Вопросы проведения экспертиз (статьи 12, 14, 15, 18, 19 Федерального закона от 23 июня 2016 г. № 180 (в ред., действующей с 14 августа 2018 года)) и клинических исследований (там же, статьи 28 - 30), также предшествующих принятию решения о начале производства БМКП, Правилами НП не регламентируются и потому в рамках настоящего обзора не рассматриваются.

[5] В частности, решения о выдаче разрешения на проведение клинических исследований БМКП (в порядке, предусмотренном приказом Минздрава России от 31 мая 2017 г. № 282н).

[6] По форме, утвержденной приказом Минздрава России от 19 января 2017 г. № 14н.