По понятным причинам вопросы безопасности, качества и эффективности лекарственных препаратов продолжают беспокоить и фармацевтов, и врачей, и пациентов, и контрольно-надзорные органы¹. Одним из инструментов разрешения существующих проблем является совершенствование нормативного регулирования разработки лекарств, в том числе посредством принятия и внедрения соответствующих руководств.

Функциональное назначение Руководства

К числу таковых следует отнести и Руководство по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь (далее, соответственно – Руководство, ЛП), только что обнародованное Коллегией Евразийской экономической комиссии². В Руководстве содержатся требования к качеству ЛП, лекарственных форм, в процессе производства которых были изменены скорости и (или) места высвобождения действующего вещества (в сравнении со стандартными лекарственными формами). Следует, по-видимому, пояснить, что потребность в подобной модификации может быть продиктована, к примеру:

• необходимостью продления терапевтической активности ЛП;
• стремлением снизить побочное (в частности, токсическое) действие ЛП;
• целями защиты действующего вещества (далее – ДВ) от деградации (допустим, вследствие низкого значения pH);
• подготовкой особо благоприятных условий для оказания местного воздействия ДВ, его воздействия в определенные временные точки, и т.п.
• Отметим также, что под модифицированным высвобождением в широком смысле понимается как ускоренное, так и, напротив, пролонгированное, отсроченное (отложенное) высвобождение, а также пульсирующее (порционное) высвобождение.

Устанавливаемые Руководством требования распространяются только на лекарственные формы с пролонгированным и отсроченным (отложенным) высвобождением, механизм действия которых построен на свойстве гастрорезистентности, т.е. устойчивости к действию желудочного сока. При этом изложенные в Руководстве требования к лекарственным формам с пролонгированным высвобождением применимы и в отношении других лекарственных форм с модифицированным высвобождением (из числа принимаемых (вводимых) внутрь).

Особенности обеспечения качества и безопасности
ЛП с пролонгированным высвобождением

Для обеспечения качества и безопасности ЛП с пролонгированным высвобождением особое значение играют:

• оптимизация фармацевтической разработки³;
• надлежащее составление спецификаций;
• разработка стратегии контроля качества (и последующее неуклонное следование такой стратегии в процессе производства ЛП);
• своевременное и правильное внесение изменений в регистрационное досье ЛП.

Этим вопросам посвящен раздел IV Руководства, в соответствии с которым оптимизация фармацевтической разработки ЛП достигается:

• обоснованным выбором терапевтических целей и принципов функционирования ЛП, системы высвобождения действующих веществ;
• надлежащей разработкой методик испытания на растворение in vitro.

При подборе состава ЛП учитываются физико-химические особенности действующего вещества, его стабильность, характеристики абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Подобранный состав лекарственной формы подлежит оценке в различных условиях растворения для определения его чувствительности (устойчивости) в ожидаемых окружающих физиологических условиях после приема (введения) внутрь.

Сведения о терапевтических целях ЛП, о наиболее значимых фармакокинетических параметрах и обоснование создания лекарственной формы с пролонгированным высвобождением включаются в резюме исследований (в составе регистрационного досье). Описание системы пролонгированного высвобождения должно включать сведения о способе достижения такого высвобождения, его механизме и кинетике, а также о типе системы.

Отметим, что Руководство не содержит конкретных требований к организации системы контроля качества ЛП с пролонгированным высвобождением, ограничиваясь в данном случае (см. также ниже) отсылкой к требованиям, содержащимся в действующих нормативных актах Российской Федерации⁴ и КЕЭС. С учетом этого обстоятельства приоритет отдается контролю критически значимых показателей качества, в общем случае – показателей, характеризующих пролонгированное высвобождение лекарственного средства и непосредственно влияющих на безопасность (эффективность) применяемого ЛП.

В ходе углубленной фармацевтической разработки соответствие лекарственной формы ЛП требованиям испытания на растворение in vitro может подтверждаться в том числе посредством испытаний при выпуске ЛП в режиме реального времени. Методика прогнозирования скорости высвобождения действующего вещества соответствующего ЛП должна верифицироваться в условиях полномасштабного производства.

При подготовке к развертыванию полномасштабного производства ЛП заблаговременно определяются корректирующие действия (их содержание, последовательность, и т.п.), направленные на предупреждение изменений свойств ЛП в процессе производства, влияющих на безопасность (эффективность) препарата. В необходимых случаях проводятся дополнительные исследования, например, на биодоступность (посредством сопоставления соответствующих характеристик ЛП лабораторных серий с ЛП из полномасштабных промышленных серий), и др.

Особенности обеспечения качества и безопасности
ЛП с отложенным (отсроченным) высвобождением

Особенности обеспечения качества и безопасности ЛП с отложенным (отсроченным) высвобождением – кишечнорастворимым капсулам, таблеткам, гранулам – рассмотрены в разделе V Руководства.

В числе требований к фармацевтической разработке таких ЛП следует выделить требования, предъявляемые к сведениям, включаемых в резюме исследований (в составе регистрационного досье). Это, в частности, сведения о фармакокинетике, о целях отложенного (отсроченного) высвобождения действующих веществ, и др.

В ходе фармацевтической разработки предписывается проведение анализа механизма высвобождения, обоснование выбора вспомогательного вещества, а также всесторонний учет условий проведения испытаний. Так, испытания ЛП, подлежащего приему с пищей, на гастрорезистентность (см. ранее) следует проводить в условиях, характерных для состояния сытости (полного желудка) пациента, и т.п.

В спецификацию на растворение in vitro кишечнорастворимого ЛП включается не менее двух временных точек. Приоритетному контролю, как и в случае с ЛП с пролонгированным высвобождением, подлежат критические показатели качества, ответственные за отсроченное (отложенное) высвобождение лекарственного средства (например, целостность кишечнорастворимой оболочки ЛП, и др.).

* * *

В приложении к Руководству приводятся указания по установлению вида корреляции. Под последней, напомним, понимается вероятностная линейная зависимость (взаимосвязь) параметров биодоступности ЛП от его физико-химических свойств (характеристик).

Подытоживая, обратим внимание на то, что введение в действие Руководства не повлечет возникновения новых требований к уже зарегистрированным лекарственным препаратам.
____________

¹ См., например: Доклад об осуществлении государственного контроля (надзора) в сфере охраны здоровья граждан и об эффективности такого контроля (надзора). М.: Росздравнадзор, 2017.
² Приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии (далее - КЕЭС) от 16 января 2018 г. № 2.
³ О содержании разработки см. часть первую статьи 10 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ (в ред., действующей с 1 января 2018 г.), далее - Закон № 61.
⁴ Описание методов контроля на всех стадиях производства включается в раздел химической, фармацевтической и биологической документации в составе регистрационного досье. Часть пятая статьи 18 Закона № 61.