Один из родоначальников революционного метода лечения рака, процессор Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (США) Дэнис Слэмон (Dennis Slamon) представил на XXII Российском онкологическом конгрессе доклад «Эволюция таргетной терапии рака молочной железы», в котором рассказал об истории появлении метода.
Профессор Слэмон известен в первую очередь своими пионерскими работами по идентификации гена HER2, который обнаруживается у 20 – 25% пациентов с раком молочной железы (РМЖ) и является крайне неблагоприятным фактором. Ученому удалось создать антитело, которое блокирует рецептор HER2. Препарат на основе этого антитела уже помог миллионам пациентов во всем мире.
Доклад о том, как зародился принципиально новый подход к лечению рака с использованием моноклональных антител, вызвал повышенный интерес у участников онкологического конгресса.
Долгий путь таргетной терапии
Благодаря таргетной терапии в последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в лечении РМЖ. На протяжении 40 лет самым эффективным методом лечения наиболее агрессивных форм РМЖ и некоторых других видов онкологических заболеваний оставалась химиотерапия, которая наносила большой вред организму в целом. Исследования показали, что на развитие таких онкологических заболеваниях как РМЖ, лимфома Ходжкина, детская лейкемия, рак яичек, простаты, толстого кишечника и некоторых других видов рака влияет ген HER2. Для лечения пациентов с такими заболеваниями специалисты пытались применять имеющиеся препараты адъювантной терапии, но они работали не всегда, и онкологи понимали, что в таких случаях нужен новый подход.
В то время специалисты исходили из того, что лекарство универсально и поможет всем, поэтому использовался единый подход для терапии всех онкологических заболеваний. Для лечения РМЖ применялась комбинированная химиотерапия и гормонотерапия, и она практически не различалась для разных разновидностей РМЖ. Онкологам потребовалось много лет, чтобы уйти от «единого размера для всех». Традиционно для лечения злокачественного новообразования прежде всего рассматривают хирургию и лучевую (радиационную) терапию. Лучевую терапию врачи пытались использовать для предотвращения рецидивов, но это не давало существенного эффекта.
Генетика и рак
Для решения проблемы в целом важно хорошо знать, что происходит с клеткой при делении. В ходе этого процесса должна быть создана идеальная реплика ДНК без каких-либо ошибок и погрешностей. И эта ДНК должна быть точно реплицирована от материнской клетки к дочерней клетке. Если задуматься о том, как растут клетки человеческого организма, то масштаб не может не вызвать удивление: с момента рождения до взрослого состояния в человеческом организме создается от 50 до 100 триллионов клеток! При этом многие клетки репродуцируются постоянно, с момента рождения и на протяжении всей жизни. Некоторые клетки делятся быстрее, чем другие, но процесс деления и воспроизводства новых клеток происходит во всех тканях. А если подумать о том, как возникают погрешности в создании ДНК, то становится понятно, почему мы так часто сталкиваемся с онкологическими проблемами.
Профессор Слэмон рассказал о результатах своих исследований, которые показали, что все онкологические заболевания имеют генетическую природу. Но это не означает, что все виды рака являются наследственными заболеваниями: на самом деле лишь незначительная часть онкологических заболеваний (порядка 10 – 15%) обусловлена наследственным фактором. Однако в основе всех раковых заболеваний лежат погрешности ДНК – ошибки, которые возникли при делении. Количество неточно воспроизведенных ДКН увеличивается под воздействием внешних факторов, таких как курение, алкоголь, радиация и т.д. Все это повышает вероятность ошибочной репликации и в конечном счете запускает процесс возникновения злокачественных новообразований.
Нужно ли бояться эпидемии рака?
В настоящее время многие обеспокоены буквально эпидемическим распространением рака. Онкологические заболевания действительно стали диагностироваться чаще, но на самом деле никакой эпидемии нет. Увеличение количества онкологических пациентов связано с тем, что благодаря успехам современной медицины, существенно увеличилась продолжительность жизни людей.
Важно знать, что в организме человека есть особый механизм, предохраняющий ДНК от ошибочной репликации. Но этот механизм самокоррекции работает только до достижения возраста 35 лет. Далее механизм, который защищает клетку и предохраняет ДНК от ошибочной репликации, начинает давать сбои. По этой причине с возрастом у людей начинают накапливаться генные погрешности, которые впоследствии приводят к раку.
Ученые Ханнахан и Вайнберг (Hannahan and Weinberg) выяснили, что существуют определенные маркеры, которые связаны запрограммированной гибелью клеток и способность. избегать механизма, корректирующего репликацию ДНК. Исследование этих маркеров открывает перспективы открытия новых цели для воздействия, но для этого требуется изменить всю парадигму подхода к лечению раковых заболеваний.
Открытие молекулярного маркера РМЖ
«В течение последних 20 лет мы научились понимать, что дает нам молекулярно-генетическая информация. Эти удивительные знания открыли перед онкологами новые возможности. В 1986 году мы вместе с учеными-генетиками провели исследование генов, в рамках которого клонировали некоторые гены – рецепторы фактора роста и сигнальные белки. Были проведены исследования генов пациентов, которым был поставлен диагноз. В то время в нашем арсенале были только примитивные технологии, поэтому мы смогли создать только основной профиль молекулы. Но эти исследования уже дали первые важные результаты – амплификация гена HER2. Мы выяснили, что HER2 – это не наследуемая патология, а изменение, которое происходит в какой-то момент жизни человека. Мы пока еще не знали, почему и как возникает это изменение, но мы знали, что это иногда случается», - рассказал профессор Слэмон
«Мы использовали одинаковое количество ДНК, но сигнальные показатели рака были различными. Мы поняли, что в некоторых случаях при амплификации происходит сбой, в результате которого создается слишком много копий какого-то отдельного участка, и каждый из этих участков содержит этот критический ген HER2. И это стимулирует дальнейший рост опухоли. Мы уже знали, что ДНК раковой опухоли нестабильна, но уникальным оказался не только механизм амплификации гена, но и сверхэкспрессия. При этом мы также наблюдали сверхэкспрессию РНК, что дает возможность применять антитела, но тогда мы еще не понимали, почему это важно. Дальнейшие научные и клинические исследования показали, что это влияет на выживаемость пациентов: если при нормальном HER2 выживаемость пациентов после постановки диагноза составляет 6 – 7 лет, то при сверхэкспрессии гена HER2 выживаемость бывает только 3 года или даже меньше. Полученные данные подсказали нам, что этот показатель является важным прогностическим фактором, что подтвердилось несколькими последующими исследованиями», - отметил ученый.
Таким образом, стало понятно, что если удастся выявить гены, связанные с агрессивностью опухоли, они могут стать целью для воздействия. Но трансформация гена HER2 характерна не только для РМЖ – она также наблюдается в 8% случаев рака яичников.
Появление препарата
Для создания терапии необходимо было понять, какие антитела могут эффективно воздействовать на трансформированные гены. Ученые провели клинические исследования пациентов с HER2, которые не отвечали на стандартную терапию (химиотерапию и гормонотерапию), но воздействие антител дало положительные результаты. Исследования показали, что даже при самых высоких дозах моноклональное антитело является безопасным вариантом лечения. Эффективность такого воздействия тоже была доказана клинически. Исследователи также установили, что у пациентов, которые в дополнение к традиционной химиотерапии получали антитела, прогноз стал значительно лучше, а выживаемость увеличилась почти на 70%. У пациентов с HER2+ также улучшился прогноз на исход заболевания.
После внедрения данной методики в клиническую практику во всем мире были пролечены уже более 3 млн пациентов, и в настоящее время у всех пациентов с HER2+ есть надежда на лучший прогноз лечения, чем это могло быть раньше. Применение новых методик показало улучшение прогнозов у всех пациентов независимо от того, принимали они ранее химиотерапию и/или гормональную терапию или нет. Это подтвердили также исследования, проведенные в клиниках других стран, в том числе и в России.
Дальнейшие перспективы
В 2009 году ученые под руководством профессора Слэмона начали исследования циклин-зависимой киназы (CDK), которые стали новой ступенью в развитии таргетной терапии онкологических пациентов. В настоящее время таргетная терапия может считаться важным элементом адъювантной терапии и существенно улучшить прогнозы выживаемости пациентов с HER2+.