Бактериофаги могут стать настоящим спасением от резистентных к антибиотикам инфекций, однако почему-то их применение пока не слишком распространено. Многие допускают их использование наравне с БАДами, но означает ли это их абсолютную безопасность? Попробуем разобраться в вопросах применения фагов – препаратов с почти вековой историей.
Одна из наиболее острых проблем мирового здравоохранения — повсеместное распространение устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний к лекарственным препаратам. Особенно тревожит устойчивость в отношении возбудителей вакциноуправляемых инфекций. Данной проблеме отведено важное место в основах государственной политики в области обеспечения биологической безопасности. Уже утверждена государственная стратегия предупреждения распространения устойчивости к противомикробным препаратам. И в качестве одного из важных направлений данная стратегия рассматривает разработку и создание новых биологических лекарственных препаратов, в том числе отдельно выделяет производство бактериофагов. Имеются данные об их эффективности при сепсисе, остеомиелите, брюшном тифе, остром колите, сальмонеллезе, перитоните, урогенитальных инфекциях и других заболеваниях. О том, как организовать их применение эффективным и безопасным образом, рассказал начальник лаборатории бактериофагов и препаратов нормофлоры ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения РФ, к.б.н. Дмитрий Сергеевич Давыдов в ходе I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная иммунопрофилактика: вызовы, возможности, перспективы».
«Закрытые» от мира данные
Использование бактериофагов, или фагов, как их еще называют, в отечественном здравоохранении насчитывает уже без малого сто лет. При этом связанные с ними вопросы не теряют своей актуальности. Вначале советская, а потом и российская, ведущая научно-медицинская школа фаготерапии разработала ряд принципов, обеспечивающих безопасность применения фагов. Это: государственная регистрация в качестве лекарственного препарата и внедрение в практику здравоохранения только после всесторонней экспертизы качества; обязательное периодическое обновление состава комбинации штаммов в готовой лекарственной форме; контроль качества каждой новой партии/серии как на предприятии, так и в аккредитованной (государственной) контрольной лаборатории, и наличие процедур систематического пополнения коллекций и тест-штаммов.
Однако широкого внедрения в практику здравоохранения препаратов-бактериофагов до сих пор нет. В чем же причина? Во-первых, это практически полное отсутствие в англоязычной прессе публикаций об опыте их применения в Советском Союзе и Российской Федерации, из-за чего история разработок и применения бактериофагов в нашей стране практически неизвестна и недоступна международным исследователям. Вторая причина – несоответствие современным методическим требованиям клинических исследований, проводившихся при регистрации бактериофагов в 1960-1990 гг.
Всех под одну гребенку?
Еще одной сложностью является отсутствие единодушия в вопросе получения этих препаратов. В настоящее время существуют два различных подхода к разработке бактериофагов, опирающихся на прямо противоположные друг другу точки зрения.
Системный подход опирается на комбинацию большого количества литических фагов, активных в отношении большого количества эпидемиологически актуальных групп возбудителей. Он используется при выписке коммерческих препаратов.
Несомненным плюсом такого метода является его потенциал к стандартизации, наличие формализованных требований к качеству препаратов и возможность быстрого начала приема препаратов после выделения возбудителя.
Но есть и недостатки: высокие требования к условиям производства (GMP), высокая стоимость производства; сложность согласования процедур с регулирующими, контролирующими и надзорными органами; а также вероятность низкой эффективности препаратов из-за популляционной неоднородности соответствующих возбудителей в различных регионах страны и отсутствия единых баз данных, где содержались бы сведения об этой структуре.
Индивидуальное лечение лучше?
В последнее время укрепляется тенденция к персонализированному подходу. К выделенному, как правило, мультирезистентному, возбудителю в каждом клиническом случае подбираются активные фаги. Источник выбора - фонды официальных коллекций. Возможный лишь в условиях клиник/стационаров, такой способ является одним из элементов персонализированной медицины.
Высокая эффективность – это главное преимущество данного подхода, наряду с принципиально меньшими суммарными экономическими затратами, по сравнению с коммерческим производством.
Но у индивидуализированного подхода немало существенных минусов. Это все те же высокие требования к условиям производства (GMP), при этом нет стандартов контроля и надзора за соблюдением этих норм по причине отсутствия формализованных требований к условиям «клинического» или «госпитального» производства. Также отсутствует согласованный с регуляторами порядок пополнения коллекционных фондов. Полное отсутствие контроля ведет к увеличению рисков в области безопасности продукта и манипуляций, связанных с его введением. Очень долгий период до начала применения бактериофага и оценки его эффективности после выделения его возбудителя связан с риском утраты опции «золотых часов» или «золотых суток». Также стоимость индивидуального курса фаготерапии для потребителя будет на порядок выше, чем при использовании готовой лекарственной формы.
Не БАД
Но в последнее время в РФ усиливается тенденция к разработке бактериофагов, которые реализуются в качестве биологически-активных добавок (БАД). «Необходимо отметить, что бесконтрольное применение подобной продукции в практике здравоохранения недопустимо без подтверждения эффективности и безопасности», – говорит Дмитрий Давыдов. У нашей страны, фактически, единственная в мире практика здравоохранения, в которой разработан целый комплекс фармакопейных стандартов качества лекарственных препаратов-бактериофагов, подчеркивает он. Бактериофаги могут рассматриваться как лекарства, препараты инновационной терапии, лекарственные средства для медицинского применения, но не БАДы.
При этом за рубежом нет единого стандарта в терминологии – кто-то склоняется к тому, чтобы называть их лекарственными средствами, субстанциями. В странах ЕС больше используется термин «фармацевтические ингредиенты», «медицинские продукты». В настоящее время Европейский союз – единственное место, где после многолетней подготовки осуществляется пилотный проект по проведению систематической персонализированной фаготерапии. Главное отличие от процедур допуска конкретного препарата – отсутствие клинического подтверждения его эффективности. В отдельных случаях это соответствует статье 37 Хельсинской декларации – основного документа, содержащего этические принципы исследований с участием людей. Данная статья касается допущения непроверенных вмешательств в клинической практике, если проверенных вмешательств нет или они неэффективны.
Как правильно?
Важно сохранять все требования к производству и оценке качества бактериофагов для персонализированного использования, которые нередко игнорируются в нашей стране, подчеркивает эксперт. К таковым относятся: проведение государственного контроля (надзора) на всех этапах, официальная процедура депонирования, регистрация всех штаммов бактериофагов в стране их применения, полная характеристика каждого штамма, оценка процедуры ведения мастер-банка в соответствии с требованиями надлежащей практики, строгое соответствие производства медицинского продукта утвержденным регулятором процедурам, проведение экспертизы всей номенклатуры медицинских продуктов по всем показателям спецификации в независимой аккредитованной определенной регулятором лаборатории, допуск регулятором активного фармацевтического ингредиента к применению в условиях стационара только после успешного прохождения всех этапов оценки соответствия, приготовление и применение готовых лекарственных форм на основе активного ингредиента только в соответствии с утвержденными и одобренными регулятором протоколами.
Таким образом, становится ясно, что мнение о полном освобождении персонализированной фаготерапии от тех обременений в части контроля и надзора, которые распространяются на лекарственные препараты, это заблуждение, на что прямо указывает, в том числе, и зарубежный опыт.